Pacientes com diabetes tipo 2 que não alcançaram controle glicêmico adequado com metformina apresentaram maior sobrevida durante o acompanhamento se receberam terapia adjuvante com um inibidor de cotransportador de sódio-glicose 2 (SGLT-2, da sigla em inglês para sodium-glucose cotransporter 2), ou com um agonista de peptídeo 1 semelhante ao glucagon (GLP-1, da sigla em inglês para glucagon-like peptide 1), em vez de um inibidor de dipeptidil peptidase-4 (DPP-4) ou controle (placebo ou nenhum tratameto), mostrou uma meta-análise em rede que indiretamente comparou estas três classes de drogas.
As taxas de falência cardíaca e de infarto do miocárdio foram também menores em pacientes que receberam inibidores de SGLT-2 quando comparados aos controles.
Entretanto, os agonistas de GLP-1 foram associados com uma taxa bastante alta de eventos adversos, principalmente gastrointestinais, levando à sua retirada dos estudos.
Estes achados, por Sean L. Zheng, do National Heart and Lung Institute at Imperial College, em Londres (Reino Unido), e colegas foram publicados em 17 de abril no JAMA.
"Baseado nestes achados, os inibidores de SGLT-2 e os agonistas de GLP-1 podem ser uma opção melhor do que os inibidores de DPP-4 como terapia adjuvante à metformina", afirmam os autores, em um video que acompanha a publicação.
De fato, "das três classes testadas, a inibição de SGLT-2 pode ser a preferida em relação às terapias baseadas em incretinas devido à associação dela com menor mortalidade e a um perfil de efeitos adversos mais favorável", relatam Zheng e colegas.
Entretanto, eles advertem que inibidores de SGLT-2 foram também associados a maior risco de infeções genitais, e canagliflozina, mas não empagliflozina, foi associada com um aumento significativo no número de amputações de membro inferior. Então, "nossa análise não descarta a possibilidade de indícios de segurança clínica relevante para inibidores de SGLT-2 e amputação", alertam eles.
Por outro lado, os inibidores de DPP-4 foram associados a maior risco de pancreatite.
Desta forma, "uma seleção cuidadosa de tratamento pode ser necessária para minimizar estes resultados em pacientes de risco", aconselham Zheng e colegas. Além disso, já que a meta-análise foi um estudo observacional, ele não pode determinar causa e efeito, e os achados terão de ser confirmados em estudos futuros.
Prescritos cada vez mais, mas qual classe de drogas é melhor?
"As três classes de drogas analisadas aqui tem sido cada vez mais prescritas" para diabetes do tipo 2, disse Zheng em uma declaração do Imperial College, "porém, até agora, não foram realizados estudos clínicos mostrando como estas drogas se comparam entre si, e qual tipo pode ser a melhor opção para os pacientes."
Ele e os coautores pesquisaram estudos publicados até outubro de 2017 e identificaram 236 estudos clínicos randomizados totalizando 176.310 pacientes.
Foram analisados 65 estudos de inibidores de SGLT-2, 83 estudos de inibidores de DPP-4, e 65 estudos de agonistas de GLP-1 que compararam estas drogas a controle, além de 23 estudos que diretamente compararam duas classes de drogas.
Zheng e colegas tiveram como meta pesquisar a taxa de mortalidade por todas as causas (o desfecho primário) assim como mortalidade cardiovascular, insuficiência cardíaca, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral (AVC), eventos adversos e hipoglicemia, com o uso destas três classes de drogas.
Quase a metade dos pacientes foi proveniente de nove estudos clínicos de resultados cardiovasculares: EMPA-REG OUTCOME e CANVAS com inibidores de SGLT-2; ELIXA, LEADER, SUSTAIN-6 e EXSCEL com agonistas de GLP-1; e SAVOR-TIMI 53, EXAMINE, e TECOS com inibidores de DPP-4.
De modo geral, durante o acompanhamento, pacientes que receberam um inibidor de SGLT-2 tiveram uma taxa absoluta de morte 1% menor e uma taxa de morte cardiovascular 0,8% menor do que pacientes que receberam terapia controle.
Pacientes que receberam um agonista de GLP-1, que é injetado de forma subcutânea, apresentaram diminuições "mais modestas" durante o acompanhamento tanto na taxa de morte, de 0,6%, quanto na taxa de morte cardiovascular, de 0,5%, em relação aos pacientes recebendo terapia controle.
Entretanto, taxas de ambos resultados foram semelhantes em pacientes que receberam inibidores de DPP-4 ou terapia controle.
Dito de outra forma, pacientes que receberam um inibidor de SGLT-2 ou um agonista de GLP-1 tiveram menos chance de morrer por qualquer causa durante o acompanhamento do que pacientes que receberam terapia controle (hazard ratio, HR, de 0,80 e de 0,88, respectivamente).
Do mesmo modo, pacientes que receberam um inibidor de SGLT-2 ou um agonista de GLP-1 tiveram menos probabilidade de morrer por causas cardiovasculares durante o acompanhamento do que pacientes que receberam um inibidor de DPP-4 (HR de 0,78 e de 0,086, respectivamente).
Os pesquisadores reconhecem que uma das limitações é que eles presumem que exista um efeito de classe na mortalidade. Mas enquanto, por exemplo, houve uma redução na mortalidade durante o acompanhamento com os agonistas de GLP-1 liraglutida (no estudo LEADER) e semaglutida (no estudo SUSTAIN-6), o mesmo efeito não foi observado com lixisenatida (no estudo ELIXA) ou exenatida (no estudo EXSCEL).
E mais, os estudos podem ter sido muito curtos para detectar mortalidade em pacientes de baixo risco cardiovascular, e a meta-análise não examinou como o controle glicêmico afeta a mortalidade.
"Mercado lotado" de drogas de segunda-linha para diabetes
Em separado, uma análise de vendas nos Estados Unidos para 2017 mostra que a venda de agonistas de GLP-1 cresceu 32% em 2017 quando comparado com 2016. A venda de inibidores de SGLT-2 cresceu 24% durante o período, mas a venda de inibidores de DPP-4 permaneceu estável.
A venda de inibidores de SGLT-2 foi provavelmente impulsionada, por um lado, por uma nova indicação, nos EUA, para a empagliflozina: a de melhorar a sobrevida cardiovascular. Por outro lado, pode ter sofrido redução provavelmente pela decisão da Food and Drug Administration (FDA) de acrescentar uma advertência na embalagem da canagliflozina sobre as amputações.
Enquanto isso, Zheng e colegas dizem que a análise irá ajudar a informar as discussões entre pacientes e médicos.
"Nossa esperança é que neste mercado lotado de medicações para diabetes, pacientes e médicos tenham a informação necessária para permiti-los tomarem decisões sobre estratégias de tratamento em longo prazo", disse Zheng.
Este estudo foi patrocinado pela British Heart Foundation. Zheng não relatou possuir conflitos de interesses relevantes. Os conflitos de interessesdos coautores estão listados no artigo.
JAMA. 2018;319:1580-1591. Artigo
Com informações de Medscape
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