O trabalho realizado durante o doutorado de
Camila Bononi Almeida, mereceu destaque no editorial da revista, considerada a
mais importante na área da hematologia.
“O paciente que chega hoje ao hospital
com uma crise de dor típica da fase aguda recebe apenas analgésicos e
hidratação. A ideia de usar a hidroxiureia – já aprovada para tratar de forma
crônica esses pacientes – também na etapa aguda é muito atraente para os
clínicos. Até agora, isso não havia sido cogitado”, comentou Nicola Amanda
Conran Zorzetto, orientadora da pesquisa.
A anemia falciforme, explicou a
pesquisadora, é uma doença hereditária caracterizada por uma alteração genética
na hemoglobina, proteína que dá a coloração avermelhada ao sangue e ajuda no
transporte do oxigênio pelo sistema circulatório.
Essa alteração faz com que as hemácias
– glóbulos vermelhos do sangue – assumam a forma de foice ou meia lua depois
que o oxigênio é liberado. As células deformadas se tornam rígidas e propensas
a se polimerizar, ou seja, a formar grupos que aderem ao endotélio e dificultam
a circulação do sangue.
“Esse processo é conhecido como
vaso-oclusão e hoje já se sabe que está relacionado a um estado inflamatório
resultante da doença. Glóbulos brancos e plaquetas também ficam aderidos ao
endotélio, obstruindo pequenos vasos”, disse Conran.
Além das intensas crises de dor, que
muitas vezes requerem a internação do paciente, a vaso-oclusão pode causar
infartos em qualquer parte do corpo e lesionar diversos órgãos. “Problemas como
úlceras, osteonecrose, hipertensão pulmonar e acidente vascular cerebral são
comuns”, disse a pesquisadora.
O grupo do Hemocentro da Unicamp, ao
qual também pertence o reitor da universidade, Fernando Ferreira Costa, já
havia demonstrado em pesquisas anteriores o benefício da hidroxiureia no
tratamento crônico da anemia falciforme.
“A droga aumenta a produção de outro
tipo de hemoglobina, conhecida como hemoglobina fetal. Ela tem esse nome
porque, normalmente, é produzida no período de vida uterina”, contou Conran.
A hemoglobina fetal é capaz de
diminuir a polimerização da hemoglobina geneticamente alterada, reduzindo o
risco de vaso-oclusão. “Mas como esse aumento na hemoglobina fetal leva meses
para ter efeito, ninguém havia considerado usar a droga nas crises agudas”,
disse.
Durante seu doutorado, porém, Almeida
constatou que, como sugeriam dados da literatura científica, a hidroxiureia tem
outros efeitos interessantes.
“Ela ativa uma via de sinalização
celular dependente de óxido nítrico que facilita a vasodilatação, dificulta a
interação entre os glóbulos brancos e vermelhos e, consequentemente, sua adesão
ao endotélio”, explicou.
Nos experimentos feitos com
camundongos portadores de anemia falciforme, os cientistas observaram que o
medicamento não apenas diminuiu a adesão das células à parede dos vasos como
também reverteu o quadro inflamatório.
“Testamos a hidroxiureia isoladamente
e também associada a uma substância chamada BAY73-6691, que também modula a via
de sinalização por óxido nítrico. Uma droga potencializa o efeito da outra”,
disse Almeida.
Passo a passo
Os animais geneticamente modificados
para desenvolver a doença foram divididos em quatro grupos e receberam um
estímulo inflamatório para desencadear o processo de vaso-oclusão.
O primeiro grupo recebeu apenas
placebo. O segundo foi tratado com hidroxiureia. O terceiro recebeu apenas o
BAY73-6691 e, o quarto, a combinação das duas drogas.
Após três horas, os pesquisadores
avaliaram por meio da microscopia intravital – técnica que permite observar o
fluxo sanguíneo sob um tecido translúcido – como ocorria o processo de
interação e adesão das células.
No grupo placebo, os pesquisadores
verificaram a adesão de seis glóbulos brancos por, no mínimo, 30 segundos, a
cada 100 micrômetros (μM) de endotélio. Já entre os animais que receberam ou a
hidroxiureia ou o BAY73-6691 separados, esse número caiu 38%. No grupo que usou
a combinação das duas drogas, a redução de células aderidas foi de 74%.
Ao analisar a interação dos glóbulos vermelhos
com as células brancas previamente aderidas, os cientistas encontraram
resultados semelhantes. “Esse dado é importante porque, após a adesão de
glóbulos brancos ao endotélio, o próximo passo do processo vaso-oclusivo seria
a interação dessas células com os glóbulos vermelhos circulantes”, explicou
Almeida.
Os dados mostram uma redução de 44%
nas interações do grupo tratado apenas com hidroxiureia e de 62% no grupo
tratado apenas com BAY73-6691.
A queda chegou a 69% quando as duas drogas foram combinadas.
“Também verificamos aumento
significativo da sobrevida no grupo que recebeu a combinação de hidroxiureia e
BAY73-6691, quando comparado ao grupo controle”, contou Almeida.
Perspectivas
Para Conran, embora os melhores resultados
tenham sido obtidos com a combinação das duas drogas, a hidroxiureia isolada
também mostrou efeitos importantes e que poderiam ser mais facilmente aplicados
na prática clínica.
“Estão sendo feitos testes clínicos
com drogas da classe do BAY73-6691 para tratamento de Alzheimer e há o
interesse de testar também em anemia falciforme. Mas a hidroxiureia já está
disponível para tratar os pacientes”, disse.
No entanto, ressaltou a pesquisadora,
novos testes clínicos serão necessários para comprovar os benefícios do
medicamento na fase aguda também em humanos e acertar a dose adequada.
Além da hidroxiureia, o transplante de
medula óssea é hoje a única opção terapêutica para anemia falciforme. O
procedimento, porém, não é indicado para todos os casos e nem sempre um doador
aparentado compatível é encontrado. “Por essa razão, está todo mundo procurando
uma forma de tratar a doença e suas complicações de forma mais eficaz”, disse
Conran.
O trabalho de Almeida foi premiado no
16º Congresso da Associação Europeia de Hematologia, realizado em Londres em
2011. Também obteve o prêmio principal no Congresso da Associação Brasileira de
Hematologia e Hemoterapia de 2010.
A pesquisa está sendo realizada no
âmbito de dois outros projetos apoiados pela FAPESP: um Temático, coordenado por Costa, e um Auxílio Regular, coordenado por Conran. Contou ainda
com a colaboração de cientistas do Colégio de Medicina Albert Einstein, em Nova York , Estados
Unidos.
Por: Karina
Toledo - Agência FAPESP
